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缺血-再灌注损伤

恢复某些缺血组织器官的血液灌注及氧供反而会加重组织损伤，此现象称为缺血-再灌注损伤

常见原因

组织器官缺血后恢复血液供应

休克，冠状动脉痉孪的缓解，断肢再植，器官移植

新的医疗技术的应用

冠脉搭桥术，PTCA，溶栓疗法

体外循环条件下的心脏手术，心、肺、脑复苏

动脉粥样硬化的发病机制

脂纹 (fatty streak) 早期病变

肉眼观

点状或条纹状的黄色斑点（块），不隆起或微隆起

镜下观

大量聚积泡沫细胞（巨噬细胞源性泡沫细胞
和肌源性泡沫细胞）

纤维斑块 (fibrous plaque)

肉眼观

隆起，灰黄色，瓷白色斑块

镜下观

表面

SMC 细胞外基质、纤维帽

深部

两种泡沫细胞

巨噬细胞, SMC

脂质及基质

粥样斑块 (atheromatous plaque) 又称粥瘤

肉眼观

明显隆起，灰黄色斑块

表层

瓷白色纤维帽

深部

黄色粥糜样物质

影响因素

缺血时间

短

恢复血供后可无明显的再灌注损伤

长

缺血器官因发生不可逆性损伤，甚至坏死而观察不到再灌注损伤。

缺血程度

侧支循环容易形成者，因缩短缺血时间和减轻缺血程度，不易发生再灌注损伤。

心、脑等需氧量高的器官易发生缺血-再灌注损伤。

降低再灌注液的速度、压力、温度、pH值及Ca2+、Na+含量，能减轻再灌注损伤

特点

钙反常

以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。

氧反常

预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常

pH反常

再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常

发生机制

自由基生成增多

自由基的概念与分类

自由基

在外层电子轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团或分子

氧自由基

由氧分子形成的自由基。如超氧阴离子（O·-2），羟自由基（OH·）

脂质氧自由基

氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，如脂质氧自由基（LO.）、脂过氧自由基（LOO.）等

活性氧

一类有氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非自由基的物质，如单线态氧和H2O2。

自由基的生成与清除

生成

氧化磷酸化过程中的单电子还原

氧获得1个电子还原生成O2. -，获得2个电子还原生成H2O2 ，获得3个电子还原生成OH.

血色病

铁离子负荷过多

自由基产生增加

威尔逊病

铜离子负荷过多

自由基产生增加

清除

抗氧化物质

提供电子使自由基还原而清除自由基

辅酶Q、维生素E、β-胡萝卜素、维生素C、谷胱甘肽

抗氧化酶

超氧化物歧化酶（SOD）

可歧化O2•-生成H2O2

过氧化氢酶

可清除H2O2

谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)

可清除OH•

机制

线粒体损伤

线粒体是细胞氧化磷酸化反应的主要场所，当缺血缺氧时细胞内氧分压降低，线粒体氧化磷酸化功能障碍，ATP生成减少，钙离子进入线粒体增多，细胞色素氧化酶系统功能失调，电子传递链受损，抗氧化酶活性下降，再灌注阶段进入细胞内的氧经单电子还原而形成的活性氧增多

中性粒细胞聚集及激活

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化，接受电子形成氧自由基，用以杀灭病原微生物。

缺血时产生的自由基作用于细胞膜，生成白三烯以及补体系统激活产生的C3片段具有很强的趋化性，可吸引大量中性粒细胞聚集并激活。

再灌注期间组织重新获得氧，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量自由基，即呼吸爆发或氧爆发，进一步造成组织细胞损伤

黄嘌呤氧化酶形成增多

黄嘌呤氧化酶XO的前身是黄嘌呤脱氢酶XD，这两种酶主要存在于毛细血管内皮细胞内，正常时只有10%以XO的形式存在，90%是XD。

缺血时，由于ATP减少，钙泵功能障碍，钙离子进入细胞激活钙离子依赖性蛋白水解酶，使得XD大量转变为XO，另一方面因氧分压降低，ATP依次降解为ADP，AMP和次黄嘌呤，以致缺血组织内次黄嘌呤大量堆积。

再灌注时，大量分子氧随血液进入缺血组织，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下反应生成黄嘌呤，尿酸，产生大量氧自由基

儿茶酚胺自身氧化增加

缺血-再灌注也是一种应激反应，交感-肾上腺髓质系统兴奋产生大量儿茶酚胺，一方面具有代偿调节作用，另一方面，通过自氧化可产生大量氧自由基

自由基增多引起机体损伤的机制

膜脂质过氧化

破坏膜的正常结构

液态性↓流动性↓通透性↑

促进自由基及其他生物活性物质的生成

改变血管的正常功能

减少ATP生成

蛋白质功能抑制

自由基使蛋白质和酶分子聚合，交联，肽键断裂，蛋白质变性，酶活性丧失，受体离子通道功能障碍

自由基使酶巯基氧化，氨基酸残基氧化

核酸破坏与DNA断裂

80%由OH所致，OH•毒性作用，碱基羟化、DNA断裂，染色体畸变

氧自由基增多与钙超载的关系

自由基产生↑→细胞膜脂质过氧化→细胞膜通透性↑→钙超载

细胞内钙超载

正常情况下，细胞通过一系列转运机制维持细胞内外Ca2+巨大的浓度梯度，保持细胞内低钙的状态，称为钙稳态

当各种原因引起细胞Ca2+转运机制异常、细胞内Ca2+含量增多，导致细胞结构损伤和功能代谢障碍，称为钙超载

机制

Na+—Ca2+交换异常

生理条件下排一个Ca2+进三个Na+

病理条件下，如细胞内Na+明显升高或膜内正电位等，反向转运，进一个Ca2+排三个Na+

细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活

细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活

蛋白激酶C（PKC）活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活

生物膜损伤

细胞膜损伤 → 钙内流↑

Ca2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解

自由基使细胞膜脂质过氧化

膜屏障作用↓

通透性增加

线粒体膜损伤 → ATP↓

内质网膜损伤 → 摄取钙↓

钙超载引起机体损伤的机制

能量代谢障碍

胞浆[Ca2+]↑→ 线粒体摄钙↑

早期

代偿

晚期

磷酸钙形成 → ATP消耗↑、生成↓

细胞膜及结构蛋白分解

激活磷脂酶类→促使膜磷脂降解→造成细胞膜结构受损

激活钙依赖性蛋白酶活性→促进细胞膜和结构蛋白分解

加重酸中毒

细胞能量代谢障碍→有氧氧化生成ATP↓→无氧酵解增强→乳酸增多→细胞酸中毒。

激活某些ATP酶→导致细胞高能磷酸盐水解→释放大量H+→加重细胞酸中毒

氧自由基增多与钙超载的关系

钙超载→激活钙依赖性蛋白酶→使得黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶→自由基产生↑

炎症反应过度激活

引起炎症反应过度激活的机制

细胞黏附分子生成增多

细胞黏附分子(CAMs)：又称为黏附分子，是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。维持细胞结构完整和细胞信号转导中起重要作用

整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等

缺血损伤→刺激血管内皮细胞表面多种黏附因子表达增强→中性粒细胞沿内皮细胞表面滚动→黏附聚集在血管内皮细胞上

趋化因子与细胞因子生成增多

组织损伤→刺激内皮细胞白细胞分泌趋化因子→促进中性粒细胞与巨噬细胞的渗出

细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物→细胞因子释放→吸引大量白细胞黏附于血管内皮或渗出到损伤组织区域

引起机体损伤的机制

微血管损伤

微血管内血液流变学改变

缺血-再灌注损伤引起大量中性粒细胞聚集、黏附在血管内皮细胞上，而且不易分离，极易嵌顿、堵塞微循环血管；加之内皮细胞肿胀、血小板黏附、微血栓形成和组织水肿等，更易形成无复流（no-reflow）现象

内皮细胞肿胀是因为缺氧，ATP减少，钠泵摆烂，胞内高渗引起

无复流现象是指恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分的血液灌注的现象

微血管通透性增高

缺血→损伤内皮细胞→间隙增大

炎症因子释放↑

中性粒细胞自血管游出，细胞因子↑

通透性↑

细胞损伤

激活的中性粒细胞和血管内皮细胞释放大量活性物质→改变自身结构功能，造成周围组织细胞损伤。

功能代谢变化

心肌缺血-再灌注损伤

再灌注性心律失常

可能的机制

再灌注心肌之间动作电位时程的不均一性。

心肌细胞钙超载。

自由基及活性氧增多改变心肌细胞膜的流动性及离子的通透性。

再灌注时内源性儿茶酚胺增多，激活心肌细胞膜α受体，Ca2+进入细胞。

心肌舒缩功能障碍

缺血心肌在恢复血液灌注后，心肌舒缩功能要经过较长的一段时间（数天到数周）后才能恢复，此为可逆性的心肌功能障碍，称之为心肌顿抑

心肌结构变化

基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破坏，线粒体损伤

脑缺血-再灌注损伤的变化

脑组织形态学改变

脑水肿,脑细胞坏死

引起脑损伤的机制

氨基酸代谢有明显变化、自由基的作用、钙超载

防治的病理生理基础

尽早恢复血流与控制再灌注条件

低压、低流速、低温、低钙、低钠等

清除与减少自由基、减轻钙超载

清除自由基

低分子清除剂

细胞内外水相中和

半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽

胞浆

谷胱甘肽过氧化物酶

细胞脂质

Vit E、 Vit A

酶性清除剂

过氧化氢酶(CAT)

超氧化物歧化酶(MnSOD、CuZnSOD）

过氧化物酶（H2O2）

应用细胞保护剂与抑制剂

激活内源性保护机制

缺血预适应

缺血后适应

远程缺血预适应

互为因果

缺血-再灌注损伤

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