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T细胞及其介导免疫应答

适应性免疫应答概述

概述

是机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分⼦，发⽣活化、增殖、分化，表现出⼀定⽣物学效应的全过程。

免疫应答最基本的生物学意义是识别“自身”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭

参与适应性免疫应答的细胞

T细胞

B细胞

APC

适应性免疫应答发生的场所

淋巴结、脾脏等外周免疫器官是发生免疫应答的主要场所

适应性免疫应答的特点

特异性

多样性

记忆性

自限性

适应性免疫应答发生的过程

识别阶段

指抗原进入机体，经APC处理、加⼯，然后被抗原特异性淋巴细胞识别的阶段

活化、增殖和分化阶段

指抗原特异性淋巴细胞受抗原刺激⽽发⽣活化、增殖、分化，形成记忆细胞与效应细胞的阶段。

效应阶段

指抗原特异性淋巴细胞受抗原刺激⽽发⽣活化、增殖、分化，形成记忆细胞与效应细胞的阶段。

T细胞在胸腺中的发育

抗原识别受体(TCR)的基因重排，表达多样性的TCR
↓
双阴性时期（DN）
↓
双阳性时期（DP）
↓（阳性选择-MHC限制性）
单阳性时期（SP）
↓（阴性选择-自身耐受）
成熟T细胞

阳性选择

双阴性细胞向胸腺⽪质深层迁移，先后发⽣TCRβ和TCRα基因重排和表达，这使CD4-CD8-细胞免于凋亡，并促使其逐渐发育为CD4+CD8+双阳性细胞

若双阳性细胞的TCR能与胸腺⽪质细胞表⾯MHC Ⅱ或MHC Ⅰ类分⼦以适当亲和⼒结合，即继续分化为CD4+或CD8+单阳性细胞；

若双阳性细胞不能与MHC分⼦有效结合，则在胸腺⽪质中发⽣凋亡。

生物学意义：获得MHC限制性；DP→SP

阴性选择

经历阳性选择后的单阳性细胞与位于胸腺⽪质与髓质交界处的树突状细胞和巨噬细胞（均⾼表达MHC I和MHC Ⅱ分⼦并提呈⾃身抗原）接触。若单阳性细胞能识别并⾼亲和⼒结合此⾃身抗原-MHC分⼦复合物，即发⽣凋亡；

不能识别该复合物的单阳性细胞则能继续发育。

生物学意义：清除⾃身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持中枢耐受。

T细胞在胸腺中发育的结局

表达功能性TCR
⾃身MHC限制（识别⾃身MHC分⼦）
⾃身免疫耐受（不识别⾃身Ag）

T细胞表面的分子及其作用

TCR－CD3复合物

TCR

·V区识别ｐMHC
·胞内区很短，不能转导信号
·TCR识别ｐＭＨＣ时，既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的的多态性部分，称为MHC限制性

对抗原的识别

TCR－ｐＭＨＣ

V区：CDRｓ　（CDR1、CDR2→MHC；CDR3→肽）

CD3

由六条跨膜多肽链组成，胞内区较长，含有免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）

受体酪氨酸激活基序（ITAM）

功能：传递抗原活化信号，为TCR表达所必需

共受体CD4和CD8

结构

属于Iｇ超家族
·CD4：单链
·CD8：α＋β链

CD4 和 CD8 分子胞质区可结合酪氨酸蛋白激酶 p56lck，参与 TCR 识别抗原所产生的活化信号的转导过程。

功能：

 辅助TCR识别抗原
 参与信号转导（TCR共受体）
 CD4是HIVgp120的受体

共刺激分子

概念

为T或B细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表⾯分⼦及其配体。

抗原刺激第一信号－初步活化

第一信号由 TCR 识别 pMHC 而产生，经 CD3 转导信号，CD4 或 CD8 起辅助作用。

共刺激第二信号－完全活化

第二信号（或共刺激信号）由共刺激分子提供。只有第一信号没有共刺激信号，T 细胞不能活化而克隆失能。

CD28（ITAM激活效应）
CTLA4（ITIM抑制效应）

都与APC表面的B7分子（B7－1（CD80）、B7－2（CD86））结合

主要分子介绍

CD28

CD28 与 APC 表面的 B7-1（CD80）或 B7-2(CD86)结合。CD28 产生的共刺激信号在T 细胞活化中发挥重要作用。

CTLA－４（CD152）

表达于活化的 T 细胞表面，配体也是 CD80 和 CD86，但亲和力高于 CD28（故表现抑制）。
其胞浆区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。
通常 T 细胞活化后才表达 CTLA-4，其作用是下调或终止 T 细胞活化。

ICOS

表达于活化的 T 细胞表面，配体为 ICOSL（位于APC上）。在 CD28 后起作用，能调节活化 T 细胞多种细胞因子的产生，并促进 T 细胞增殖

PD－1

PD-1 表达于活化的 T 细胞，配体为 PD-L1 和 PD-L2。可抑制 T 细胞增殖以及 IL-2 和IFN-γ 等细胞因子产生，还参与外周免疫耐受。

CD40L（CD154）

表达于活化的 CD4+T 细胞表面，与 APC 表面的 CD40 结合后，促进 APC 活化，也促进 T细胞活化。
活化 Th 细胞表达的 CD40L 与 B 细胞表面的 CD40 结合可促进 B 细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换，诱导记忆性 B 细胞的产生。

注意：CD40-CD40L——B细胞活化的主要共刺激信号
　　　　　B7-CD28——T细胞活化的主要共刺激信号

BTLA 、CD2、LFA-1 和 ICAM-1

第三信号-微环境

丝裂原受体

丝裂原：多为植物糖蛋⽩或细菌产物，对淋巴细胞有⾮特异的多克隆刺激作⽤。

有丝分裂原特性：不同丝裂原对T、B的作⽤有⼀定的选择性

临床意义：细胞免疫功能测定、淋巴细胞转化试验
　　　　　外周⾎ T + PHA/ConA → 孵育→ T细胞分裂增殖

T细胞的分类和功能

（一）根据所处的活化阶段分类

1. 初始 T 细胞（naïve T cell）--未经抗原刺激的成熟 T 细胞。
2. 效应 T 细胞（effector T cell）--应答产生，行使免疫效应。
3. 记忆 T 细胞（memory T cell, Tm）--应答产生，介导再次免疫应答。

（二）根据 TCR 类型分类

1. αβT 细胞

占 T 细胞总数 95%以上，识别由 MHC 分子提呈的蛋白质抗原，具有 MHC 限制性，是介导细胞免疫及免疫调节的主要细胞。

2. γδT 细胞

占 T 细胞总数的 5%以下，多为 CD4-CD8-，主要分布于皮肤和黏膜组织，其抗原受体缺乏多样性，识别抗原无 MHC 限制性，主要识别 CD1 分子提呈的糖脂、某些病毒的糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物，热休克蛋白等，具有抗感染和抗肿瘤作用，还可以发挥免疫调节作用和介导炎症反应。

（三）根据 CD 分子分亚群

CD4+T 细胞受自身 MHCⅡ类分子的限制，活化后分化为 Th 细胞。
CD8+T 细胞受自身 MHCⅠ类分子的限制，活化后分化为细胞毒性 T 细胞。

（四）根据功能特征分亚群

1. 辅助 T 细胞（helper T cell, Th）

通常所称的 CD4+T 细胞即指 Th，根据其功能不同又可分为不同的亚群：

（1）Th1

主要分泌 IFN-γ、TNF、IL-2 等，可辅助 CTL和M 的激活，介导细胞免疫。其分泌的细胞因子也可促进 Th1 进一步增殖并抑制 Th2 增殖。

（2）Th2

主要分泌 IL-4、IL-5、IL-10 及 IL-13 等，辅助 B 细胞活化，也促进 Th2 细胞增殖抑制 Th1 增殖。

（3）Th17

通过分泌 IL-17、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-等多种细胞因子参与固有免疫和某些炎症的发生，特别是在自身免疫病中起重要作用。

（4）Tfh（follicular helper T cell）

存在于外周免疫器官淋巴滤泡，其产生的 IL-21 在 B 细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig 类别转换中发挥重要作用，是辅助 B 细胞应答的关键细胞。

2. 细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL，又称 Tc）

CTL 表达 CD8，主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHCⅠ类分子复合物，进而通过穿孔素（perforin）、颗粒酶（granzyme）和 FasL 等杀伤靶细胞。

杀伤机制：a.释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；
　　　　　b.释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进⼊靶细胞，导致靶细胞凋亡；
　　　　　c. CTL⾼表达FasL，通过Fas/FasL 途径诱导细胞凋亡

3. 调节性 T 细胞（regulatory T cell, Treg）

通常所称的 Treg 是 CD4+CD25+的 T 细胞。
Foxp3 是一种转录因子，不仅是 Treg的重要标志，也参与 Treg 的分化和功能。

Treg 主要通过两种方式负调控免疫应答：
·直接接触抑制靶细胞活化；
·分泌 TGF-β、IL-10 等细胞因子抑制免疫应答。

根据来源分为两类

（1）自然调节性 T 细胞（natural Treg, nTreg）

直接从胸腺中分化而来。占外周血 CD4+T 细胞的 5%~10%。nTreg 的表型为
CD4+CD25+Foxp3+，通过细胞接触和分泌细胞因子，从而抑制自身反应性 T 细胞介导的病理性应答。

（2）诱导性调节性 T 细胞（inducible Treg, iTreg）

又称适应性调节性 T 细胞，由初始 T 细胞在外周诱导分化而来，包括多种亚群。Th3以分泌大量 IL-4，IL-10 和 TGF-β 为特征，起免疫抑制作用，通常在口服耐受和粘膜免疫中发挥作用。Tr1 在体外由高浓度的 IL-10 诱导而来，主要分泌 TGF-β，可抑制炎症性滋生免疫反应。

抗原的加工与提呈

抗原提呈细胞APC

基本概念

指能够加⼯抗原，并以抗原肽 -MHC 分⼦复合物的形式将抗原肽提呈给 T 淋巴细胞的⼀类细胞

分类

通过MHC-Ⅰ分子提呈内源性抗原

通过MHCⅡ分子提呈外源性抗原

专职APC

①树突状细胞（dendritic cell, DC）：体内抗原提呈功能最强大的 APC，其特点是能够刺激初始 T 细胞的活化和增殖分化。

②巨噬细胞：能有效地加工提呈胞外病原体和颗粒性抗原。巨噬细胞主要是激活效应 T 细胞，同时也受 T 细胞的激活，更有效地杀伤摄入的病原体和介导炎症作用

B细胞

③B 细胞：可通过抗原受体 BCR 浓集和摄取抗原，因此能有效加工和提呈低浓度的抗原。B 细胞主要是向效应 T 细胞提呈抗原，并通过与 T 细胞的相互作用，接受 Th 的辅助作用，进入自身的活化、增殖与分化。

兼职APC

APC与T细胞的相互作用

T细胞与APC的特异性结合

T细胞与APC的非特异结合，LFA-1,CD2与ICAM-1,LFA-3 。

LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力，稳定并延长T细胞与APC间结合的时间。

形成免疫突触

是T细胞膜表由⼀组TCR及其周围的黏附分⼦构成的⼀个特殊结构，可增强TCR与抗原肽-MHC复合物结合的亲和⼒，促进T细胞信号转导，参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。

内源性抗原的加工和提呈——通过MHC-Ⅰ类分子

过程：需被加工的胞浆蛋白
↓泛素化
呈线性进入蛋白酶体
↓
短肽
↓ 经ER膜上的抗原加工相关转运物（TAP）
进入ER与新组装的MHC-Ⅰ类分子结合
↓
到达APC表面

MHC-Ⅰ类分子的装配与荷肽

MHCⅠ类分子a链和 β2 微球蛋白（β2m）在内质网中合成，α链在伴随蛋白（钙联蛋白）的帮助下折叠成立体结构并与 β2m 组装成完整的 MHCⅠ类分子。当抗原肽通过 TAP 进入内质网时，合适的肽就与 MHCⅠ类分子结合形成 pMHC。

外源性抗原的加工和提呈——通过MHC-Ⅱ类分子

抗原的摄取和加工

APC 摄取抗原的方式有吞噬、胞饮、受体介导的内吞作用和内化等。摄取的蛋白质抗原在内体（endosome）

MHCⅡ类分子的装配和转运

在内质网中合成的 MHCⅡ类分子α链和 β 链，在伴随蛋白的帮助下折叠装配形成 α、 β 异二聚体。参与 MHCⅡ类分子装配的伴随蛋白主要有钙联蛋白和 Ii 链。

Ii 链即 Ia 分子相关的不变链（Ia-associated invariant chain）的简称。
它的作用主要有三个方面：帮助MHCⅡ类分子折叠和装配；其 CLIP 部分阻止 MHCⅡ类分子在内质网与其它内源性多肽结合；引导 MHCⅡ类分子转运到内体。

MHCⅡ类分子荷肽和表达

在内体中，由 HLA-DM 分子辅助使 CLIP 与抗原肽结合槽解离，MHCⅡ类分子与合适的抗原肽结合，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，载有 MHCⅡ类分子/抗原肽复合物的小泡通过胞吐空泡的形式与细胞膜融合，pMHCⅡ表达于抗原提呈细胞表面。

非经典的抗原加工提呈途径

1. 抗原的交叉提呈（cross-presentation），是指 MHCⅠ类分子提呈外源性抗原与 MHCⅡ类分子提呈内源性抗原的形式。

2. CD1 分子的抗原提呈，CD1 提呈脂类和糖脂抗原给 CD4-CD8-的 T 细胞和 NK T 细胞等。

T细胞对抗原的识别

识别特点

TCR对抗原的识别具有特异性和 MHC限制性。MHC限制性决定了T细胞仅识别由同⼀个体APC表⾯的MHC分⼦提呈的抗原肽。

APC与T细胞的相互作用

进入外周淋巴组织的T细胞与APC
↓ （通过黏附分子发生非特异性短暂黏附）
TCR对APC表面各种pMHC进行筛选→TCR不识别pMHC，两个细胞就分离
↓
如果能特异性识别而结合，形成免疫突触

免疫突触：中央为成簇的 TCR-肽-MHC 以及 CD4 或 CD8，周围为 LFA-1-ICAM-1 等黏附分子。

T细胞的活化、增殖和分化

T细胞活化涉及的免疫分子

第一信号：TCR-CD3 复合受体识别 pMHC 后，通过 CD3 分子的胞内段传入抗原特异性信号。

第二信号：最主要的共刺激分子是 APC 表面 B7 与 T 细胞表面的 CD28 之间的相互作用。其它分子对如 ICOS 与 ICOSL、CTLA-4 与 B7、PD-1 与 PD-L1 等，也参与第二信号的产生或抑制。

如果T细胞只接受第1信号而无法接受第2信号，则不能被激活，而且还可被诱导凋亡或进入失能状态。
这一特性具有重要的生物学意义，涉及自身免疫耐受和肿瘤免疫逃逸等。

3、细胞因⼦促进T细胞增殖和分化，尤其IL-2

T细胞活化的信号转导

概念：胞外刺激信号传递⾄细胞内部，使转录因⼦（基因，这⼀过程称为信号转导 NFAT、NF-B、AP-1）活化，转位到细胞核内，活化相应分子和过程。

受体交联激活受体相关性PTK

pMHC 与 TCR 结合，使 TCR 有关的 CD3、CD4 或 CD8 等分子交联，偶联于其胞内段的 PTK（Lck、Fyn）聚集而激活。活化的 Lck、Fyn 使 CD3 分子胞内段的的 ITAM 发生磷酸化。

ITAM 招募胞浆游离性 PTK（PTK活化）

ITAM 的酪氨酸残基发生磷酸化后，就能够结合胞浆游离性 PTK（ZAP-70），使 ZAP-70被招募（recruit）至细胞膜内侧并被受体相关性 PTK 所激活。

T细胞克隆行增殖和分化

在双信号和细胞因子（IL-2 与高亲和力 IL-2 受体）的作用下，活化 T 细胞增殖

T细胞扩增：活化的T细胞表达高亲和力IL-2受体，细胞增殖

效应T细胞产生：

CD4T细胞

初始 CD4+T 细胞在接受抗原刺激后先分化成 Th0 细胞，在微环境中各种因素的影响下，Th0 进一步向各类效应细胞分化。IL-12 和 IFN-γ 等可诱导向 Th1 分化，IL-4 等可诱导向 Th2 分化，TGF-β 和 IL-6（小鼠）或 IL-1β 和 IL-6（人）等可诱导向 Th17 分化，IL-21和 IL-6 能诱导向 Tfh 分化，。TGF-β 和 IL-2 可诱导向 Treg 分化。

CD8T细胞

CD8+ T 细胞在 Th1 细胞的辅助下分化为 CTL（Tc），表达颗粒酶（granzyme）、穿孔素（perforin）、FasL 及细胞因子 IFN-γ、TNF-α、TNF-β 等基因，形成富含穿孔素和颗粒酶的膜结合型细胞浆颗粒。

记忆T细胞产生：免疫记忆是适应性免疫的重要特征。

T细胞的免疫效应和转归

效应T细胞：
效应细胞在感染的组织中发挥作⽤
效应细胞发挥作⽤时可以不需要第⼆信号

Th1、Th17 和 CTL 细胞主要在细胞免疫应答效应阶段发挥作用。
Th2 和 Tfh 细胞则主要辅助 B 细胞而参与体液免疫应答。

CD8+T细胞（CTL）的效应

效应途径

穿孔素、颗粒酶途径

效应CTL分泌穿孔素(perforin)和粒酶(granzyme)，穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使靶细胞裂解；颗粒酶通过孔道进⼊细胞，激活凋亡相关酶系统介导靶细胞凋亡。

死亡受体途径

效应CTL表达FasL；分泌 TNF-，激活caspase信号转导途径，诱导靶细胞凋亡。

CTL发挥效应的过程

（紧密接触）效应细胞-靶细胞结合

CTL 通过 TCR 特异性识别靶细胞表面 pMHCⅠ后，诱导 CTL 表达的粘附分子从低亲和力转向高亲和力状态，与靶细胞细胞之间形成紧密接触。

（极化）CTL的极化

同时，CTL 膜表面分子和胞内分泌性的细胞器，包括细胞骨架、高尔基体、胞浆颗粒等，向效-靶细胞紧密接触的部位重新排列和分布，即 CTL 极化。

致死性攻击

CTL胞质颗粒中的效应分⼦释放到效-靶结合部位

CTL杀伤靶细胞的机制

胞吐颗粒

T 细胞在与靶细胞紧密接触的连接处通过胞吐（exocytosis）作用释放胞浆中
的颗粒，颗粒中含有穿孔素和颗粒酶等。穿孔素可插入靶细胞膜上聚合形成贯通细胞膜的孔道。颗粒酶等则通过穿孔素形成的通道进入靶细胞内，诱导靶细胞凋亡（apoptosis）。

表达FasL

活化的 CTL 膜上表达 FasL，与靶细胞膜上的 Fas 结合，导致靶细胞凋亡。

分泌细胞因子

CTL 通过分泌 TNF 等细胞因子，与靶细胞上的 TNF 受体等结合，也可
导致靶细胞凋亡。

CD8效应T细胞不需协同刺激分⼦就能发挥作⽤

CD4+T细胞（Th）的效应

Th1细胞的效应

对巨噬细胞的作用

①募集以巨噬细胞为主的吞噬细胞：

Th1分泌L3和GM-CSF诱导骨髓产生和释放单核细胞与中性粒细胞；分泌FN-y、TNF和MCP.1、MIF等能诱导局部血管内皮细胞高表达黏附分子和发挥趋化作用，有利于血管内的单核细胞和中性粒细胞外渗(extravasate)穿过血管壁并游走至炎症部位。

②激活巨噬细胞：

Th1细胞通过表达CD40L与巨噬细胞表面CD40相互作用，以及通过分泌 IFN-γ 和 TNF-β 等，激活单核巨噬细胞有效地吞噬和杀伤病原体和介导炎症反应，并更有效地向新的 T 细胞提呈抗原，增强和放大 T 细胞免疫应答。

对淋巴细胞的作用

Th2细胞的效应

辅助体液免疫应答

参与超敏反应炎症

T细胞活化后诱导的自身凋亡（转归）

1．活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）

活化的 T 细胞高表达 FasL，FasL 存在膜型与分泌型二种类型，不仅诱导靶细胞凋亡，也可与自身以及周围淋巴细胞表面的 Fas 结合，诱导淋巴细胞的凋亡。

这一机制可以控制特异性 T 细胞克隆的过度扩增，维持免疫平衡，可能也是外周免疫耐受建立过程中克隆清除的重要机制。

2．被动性细胞死亡

活化的淋巴细胞高表达各种受体，需要细胞因子、抗原刺激和协同刺激分子的刺激才能维持生存。当免疫应答导致感染被消除后，由于这些刺激因素的减少导致“受体饥饿”，通过线粒体途径诱导细胞凋亡，这种凋亡又称程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），可以使免疫细胞在完成清除病原体的任务后得以自我限制。

特异性细胞免疫应答的生物学意义

抗感染：细胞内寄生的病原体

抗肿瘤：
CTL对肿瘤细胞的杀伤
细胞因⼦对肿瘤的直接作⽤
细胞因⼦激活巨噬细胞或NK细胞

免疫病理作用：迟发型超敏反应、移植排斥反应、自身免疫病